DKK stopper registrering af DNA test resultater for Nyrelidelsen RD (Renal Dysplasi) hos shih tzu
Af Helle Friis Proschowsky, dyrlæge, phd, specialkonsulent hos DKK (10/2015), hfpr@dkk.dk
Der er opstået berettiget tvivl om kvaliteten af den DNA test for nyrelidelsen RD (Renal Dysplasi), der udbydes af firmaet Dogenes. DKK’s sundhedsudvalg har set på det materiale der er fremkommet vedrørende testen, og det er på den baggrund blevet besluttet, at DKK ikke længere vil registrere resultater af testen. Hidtil har der været frivillig registrering af RD hos shih tzu på hundeweb, men testen er også blevet brugt af andre racer bl.a. boxer og lhasa apso. De resultater, der allerede findes på hundeweb, får lov at blive stående, da der jo er betalt for registreringen.
Baggrund
Da DNA testen for RD blev udviklet, udnyttede forskerne det faktum, at alle pattedyr ligner hinanden – og at mange af vores gener også ligner hinanden. Der var tidligere blevet fundet et gen hos mus, som gav anledning til de samme nyreforandringer som man ser hos hunde med RD. Genet hedder Cox-2 og forskerne analyserede dette gen hos såvel syge som raske hunde af flere race. De fandt dog ikke nogen mutationer i selve Cox-2 genet hos de hunde, der led af RD. Derfor ledte de videre i de områder af kromosomet, der ligger lige ved siden af Cox-2 genet, og her fandt de nogle steder, hvor syge og raske hunde afveg fra hinanden på forskellige måder. De syge hunde i undersøgelsen havde en af disse ændringer ved siden af Cox-2 genet, og det er disse ændringer – ved siden af det formodede sygdomsgen – som Dogenes test er baseret på. Dette arbejde blev udført i 2011, men der endnu ikke offentliggjort nogen studier, der beviser, at det virkelig hænger sådan sammen. Det videnskabelig tidskrift, der oprindeligt offentliggjorde artiklen om RD hos hund, har derfor lavet en såkaldt ”bekymringstilkendegivelse” (Expression of concern) hvori de stiller spørgsmålstegn ved pålideligheden af de resultater, der beskrevet i artiklen.
Du kan hjælpe
RD er en alvorlig lidelse, som ikke kan kureres. Det er derfor vigtigt, at der arbejdes på at få udviklet en ny og bedre DNA-test for den. DKK opfordrer derfor alle hundeejere, der oplever dødsfald hos unge hunde som mistænkes for at lide af Renal Dysplasi, til at få lavet en obduktion, for at fastslå om der virkelig har været tale om RD. Hvis det er tilfældet, vil professor i Genetik og medlem af DKK’s sundhedsudvalg, Merete Fredholm, meget gerne have tilsendt hundens stambogsnummer, obduktionsrapporten samt en såkaldt EDTA stabiliseret blodprøve. Materialet kan sendes til:
Merete Fredholm
KU / SUND
Institut for Klinisk Veterinær- og Husdyrvidenskab
Faggruppe Genetik og Bioinformatik
Grønnegårdsvej 3
1870 Frederiksberg C.
_________________________________________________________
Juvenil Renal Dysplasi eller Renal Dysplasi
Af Helle Friis Proschowsky, dyrlæge, phd, specialkonsulent hos DKK (2012), hfpr@dkk.dk
Juvenil Renal Dysplasi (JRD) er en alvorlig arvelig nyrelidelse, der findes hos flere racer, bl.a. lhasa apso, shih tzu, golden retriever og boxer. Betegnelsen ”Juvenil” betyder at sygdommen primært optræder hos hvalpe og unghunde. Den kan imidlertid også komme til udtryk senere i livet, og derfor foretrækker mange betegnelsen RD. Ordet ”Renal” betyder at sygdommen sidder i nyrerne og ”Dysplasi” betyder fejludvikling – en betegnelse man også kender fra f.eks. Hofteledsdysplasi. Hos hunde med RD sker fejludviklingen allerede i fostertilstanden. Når hvalpen fødes, består nyrerne derfor af delvist ufærdigt nyrevæv som ikke modnes, men forbliver ufærdigt resten af hundens liv. Et af de første symptomer på RD er at hunden begynder at drikke og tisse meget mere end den plejer. RD kan ikke kureres, og syge hunde vil som regel blive aflivet. Man kan stille diagnosen ved at udtage en biopsi fra nyrerne, men det er jo en temmelig opfattende procedure, der kræver at hunden lægges i fuld narkose. Derfor har der selvfølgelig været stor interesse for at udvikle en DNA test, der kan stille en sikker diagnose på en blodprøve eller et kindskrab.
Arvegang
RD er en arvelig sygdom, og den har den form for arvegang der kaldes autosomal dominant med inkomplet penetrans. Det er en lidt ”tricky” nedarvningsform, som nok kræver en nærmere forklaring. Hunden har 78 kromosomer, som er organiseret to og to i par – 39 par i alt. Et af parrene består af kønskromosomerne X og Y, mens de øvrige 38 par kaldes ”autosomer”, og de har betydning for kroppens fremtoning – men ikke kønnet. Når man bruger betegnelsen ”autosomal” om en arvegang, betyder det dermed at det gen, der er årsag til sygdommen, er placeret på et af de 38 autosomale par og altså ikke på kønskromosomerne.
Hundens knap 20.000 forskellige gener er fordelt på kromosomerne, og de to kromosomer, der udgør et par, bærer gener med betydning for de samme egenskaber. Nogle gener findes i flere varianter – man taler om at genet har flere alleler – og disse alleler kan være henholdsvis dominante eller recessive. En dominant allel kan dække over en recessiv – og en recessiv allel kommer kun til udtryk, hvis hunden har den recessive variant på begge kromosomer i kromosom-parret. Når man siger at RD har dominant nedarvning, vil det altså sige, at det er den dominante variant af genet, der giver sygdommen. Ved dominant nedarvning behøver hunden kun at have én kopi af den syge variant for at få RD. Penetrans kan nærmest oversættes med gennemslagskraft – og den er altså inkomplet (ufuldstændig) for den syge variant af RD-genet. Dermed får vi en situation hvor en hund kan blive syg, når den har én kopi af den syge variant – men det er ikke sikkert den bliver det – for i nogle tilfælde har den syge allel ikke gennemslagskraft nok.
Man kan sige, at RD-genet har to varianter ’R’ og ’r’. ’R’ er den dominante variant der giver sygdom, ’r’ er den recessive raske variant. Da alle hunde har to kopier af hvert gen giver det følgende muligheder:
• rr: Rask hund (Clear), giver ikke anlæg for sygdom videre til sit afkom
• Rr: Potentielt syg hund (Carrier) – vil videregive den dominante sygdomsallel til 50 % af sit afkom
• RR: Potentielt syg hund (Homozygot) – vil videregive den dominante sygdomsallel til alt sit afkom.
Penetransen for den dominante RD allel er temmelig lav. Firmaet Dogenes, der udbyder DNA-testen, angiver at den er 2 – 5 %. Det vil sige at kun 2 – 5 % af de hunde, der har den syge allel, rent faktisk bliver klinisk syge.
DNA testen
I de senere år har forskere udviklet DNA tests for en del af de arvelige sygdomme, der findes hos hunde. Det gælder f.eks. øjensygdomme som PRA og blødersygdommen von Willebrand. DNA tests kan gøre det nemmere at udvælge de hunde til avl, der ikke producerer syge hvalpe. Som regel vil forskerne først prøve at identificere hvilket gen, der har betydning for en given sygdom. Herefter vil de se om de kan finde mutationer i genet hos de syge – mutationer som man ikke finder hos raske individer. Gener kan betragtes som kroppens opskriftsamling og hvis der opstår mutationer, er det næsten ligesom trykfejl i en madopskrift – resultatet bliver ikke helt som man har forventet. Firmaet Dogenes tilbyder nu at DNA-teste hunde af forskellige racer for RD. Testen er fra flere sider blevet kritiseret fordi den er anderledes end flertallet af de DNA tests, der er på markedet. Sveriges Landbrugs Universitet (SLU) accepterer den f.eks. ikke, og jeg skal prøve at forklare hvad det er, der gør den anderledes.
Forskerne bag Dogenes test har udnyttet det faktum, at alle pattedyr ligner hinanden – og at mange af vores gener også ligner hinanden. I dette tilfælde er der fundet et gen hos mus, som giver anledning til de samme nyreforandringer som man ser hos hunde med RD. Genet hedder Cox-2 og forskerne analyserede dette gen hos såvel syge som raske hunde af flere racer, men langt flest lhasa apso’er. De fandt dog ikke nogen mutationer i selve Cox-2 genet hos de lhasa apso’er, der led af RD. Derfor ledte de videre i de områder af kromosomet, der ligger lige ved siden af Cox-2 genet, og her fandt de nogle steder, hvor syge og raske hunde afveg fra hinanden på forskellige måder. Alle de syge hunde i undersøgelsen havde en af disse ændringer ved siden af Cox-2 genet, og det er disse ændringer – ved siden af det formodede sygdomsgen – som Dogenes test er baseret på. Forskerne bag testen angiver, at lige netop dette sted på kromosomet kan have betydning for aktivering af Cox-2 genet. Dette fænomen har været beskrevet tidligere for andre gener, men der er endnu ikke offentliggjort nogen studier, der beviser, at det også forholder sig sådan for Cox-2.
Hvordan skal testen bruges
Når man nu ikke har lyst til at gå i gang med at udtage nyrebiopsier på sine avlshunde, er Dogenes test det absolut bedste alternativ. De avlshunde der får betegnelsen ”Clear” kan bruges i avl uden forbehold – de vil ikke selv være syge, og de vil heller ikke videregive sygdomsalleler til deres afkom. Hunde med testresultatet ”Carrier” (bærer) behøver ikke at blive syge – jævnfør den lave penetrans – og man behøver derfor ikke gå i panik over sådan et testsvar. De kan imidlertid videregive sygdomsallelen til deres afkom, og derfor skal de bruges med omtanke. Vi kender ikke forekomsten af sygdomsallelen for RD i Danmark – og dermed ved vi heller ikke hvor mange bærere der er. Hvis forekomsten af bærere er høj, vil det være ufornuftigt at udelukke disse hunde fra avl per automatik. De kan have mange andre gode egenskaber at bidrage med – men man skal selvfølgelig være klar over at der er en vis risiko for at de hvalpe, der modtager en sygdomsallel fra deres Carrier-forælder, selv bliver syge. Det, at sygdommen ikke er penetrant hos forælderen sikrer ikke at det samme vil være tilfældet for afkommet. Som udgangspunkt bør individer der er bærere kombineres med en avlspartner der er ”Clear”. Hvis man ønsker at kende frekvensen af sygdomsallelen blandt danske shih tzu’er, kræver det at der DNA-testes et repræsentativt udsnit af racen – gerne så ubeslægtede som muligt.
Indenfor andre racer er denne type undersøgelser blevet gennemført som veterinære specialprojekter, og det har haft stor betydning for hvordan de enkelte racer har valgt at forholde sig til en ny DNA test. DKK kan formidle kontakt til relevante forskere, såfremt klubben for små selskabshunde ønsker en sådan undersøgelse af RD hos shih tzu.
Links:
www.dogenes.com (mere om RD og om DNA testen)
http://ic.upei.ca/cidd/ (mere om basale genetiske begreber)
Selve den engelsksprogede forskningsartikel kan fås ved henvendelse til overtegnede på hfpr@dkk.dk